اصول پایه آنمی (بخش 2)

تهیه و تنظیم: دکتر محمد قهری

۱. عملکرد گلبول‌های قرمز خون چیست؟

وظیفه اصلی گلبول‌های قرمز انتقال هموگلوبین بین ریه‌ها و بافت‌های بدن است. به این طریق از رساندن اکسیژن به بافت‌ها و حذف دی اکسید کربن از آن‌ها اطمینان حاصل می‌شود.

۲. شکل ظاهری گلبول قرمز چگونه است؟

گلبول قرمز به شکل یک دیسک است که دو طرف آن مقعر می‌باشد (Biconcave disc) . تحت شرایط فیزیولوژیکی یک گلبول قرمز دارای قطر 7 میکرومتر و حداکثر ضخامت 2 میکرومتر است.

۳. چه چیزی برای عملکرد صحیح سلول‌های قرمز مهم است؟

از آنجایی که گلبول‌های قرمز اکسیژن و دی اکسید کربن را بین بافت‌ها و ریه ها جابه‌جا می‌کنند، باید توانایی تغییر شکل خود را داشته باشند به گونه‌ای که بتوانند از کوچکترین رگ‌های گردش خون محیطی که قطر آن‌ها تقریبا نصف اریتروسیت‌ها است، عبور کنند. به همین دلیل لازم است غشاء گلبول‌های قرمز انعطاف پذیری بالایی برای تغییر شکل و کشش  داشته باشند. غشاء گلبول‌های قرمز همچنین باید به اندازه کافی نفوذپذیر باشد تا بتواند تبادل گاز را انجام داده و در عین حال فشار اسمزی بالا ناشی از غلظت بالای هموگلوبین  داخل سلول را تحمل کند.

برای انجام همه این وظایف، گلبول قرمز به منبع انرژی نیاز دارد. همچنین باید سیستمی را در اختیار داشته باشد که:

• از آنزیم‌ها در برابر پتانسیل اکسیداسیون محافظت کند.
• آهن هموگلوبین را از نظر عملکردی در حالت آهن فعال حفظ کند
• و یا متهموگلوبین  (methemoglobin) حاوی Fe3+ غیرفعال را از لحاظ عملکردی  احیاء کرده و به هموگلوبین  تبدیل کند.
• یادآوری: متهموگلوبین فرمی از ملکول هموگلوبین است که اکسید شده است و آهن موجود در بخش “هم” آن از فرم آهن دوظرفیتی “فرو” به حالت آهن سه ظرفیتی “فریک” در آمده است ولذا نمی تواند به اکسیژن باند شده و اکسیژن را به بافتها انتقال دهد).

۴. ساختارغشای گلبول قرمز چگونه است؟

ساختار اصلی غشاء گلبول قرمز یک غشاء دولایه فسفولیپیدی (phospholipid bilayer) است که نیمه‌ی فسفات آب‌دوست (hydrophilic phosphate moieties) آن‌ها در امتداد سطوح خارجی و داخلی غشا چیده شده‌اند.

زنجیره‌های جانبی اسیدهای چرب غیرقطبی آب گریز درون غشاء قرار دارند و توسط یک مقدار متعادل از کلسترول تکمیل می‌شوند.

با این وجود، غشاء گلبول قرمز یک محصول چربی خالص نیست، بلکه حاوی چندین پروتئین به عنوان اجزای ساختاری مهم است. شبکه‌ای از پروتئین‌های اسپکترین، اکتین، آنکیرین (= protein 2.1) و پروتئین 4.1 دقیقا زیر دو لایه چربی قرار دار د و  یک اسکلت غشایی را تشکیل می‌دهد که مسئول شکل معمولی گلبول قرمز و تغییر شکلِ قابل بازگشت آن است.

پروتئین غالب در این شبکه، اسپکترین است که شامل یک زنجیره α و یک زنجیره β است که در یک هترودایمر بافته شده است.

پیوند بین دیمرهای هر اسپکترین در یک طرف از طریق تماس مستقیم بین رشته‌های مکمل هترودایمر و از طرف دیگر با ادغام باند 4.1 و اکتین ایجاد می‌شود.

تکیه‌گاه  (Anchorage) اسکلت غشایی به دو لایه لیپیدی از طریق برهم‌کنش پروتئین مرتبط با زنجیره β در اسپکترین و آنکیرین با باند 3 ، که به عنوان پروتئین غشایی به عنوان یک کانال آنیون نیز عمل می‌کند، ایجاد می‌شود.

دومین تکیه گاه اسکلت پروتئین به غشاء چربی ظاهراً از طریق ارتباط بین باند 4.1 و پروتئین غشایی دیگری به نام  گلیکوفورین C، تأمین می‌شود.

حدود 10 درصد از اجزای غشاء از کربوهیدرات تشکیل شده است. این‌ها تنها در سطح بیرونی غشا یافت می‌شوند که یکی از عناصر ساختاری آنتی ژن‌های سیستم گروه خونی AB0 را تشکیل می‌دهند.

۵. انرژی مورد نیاز از کجا تامین می‌شود؟

منبع اصلی انرژی گلبول‌های قرمز،  مسیر امبدن – میرهوف (Embden-Meyerhof) گلیکولیز است که در آن گلوکز در شرایط بی‌هوازی به لاکتات تجزیه می‌شود.

تجزیه یک مولکول گلوکز، دو مولکول آدنوزین تری فسفات (ATP) تولید می‌کند که توسط گلبول‌های قرمز به عنوان یک منبع انرژی قوی برای حفظ تعادل فیزیولوژیکی و به ویژه برای عملکرد پمپ سدیم استفاده می‌شوند.

۶. 3و 2- دی فسفوگلیسرات چگونه تولید می‌شود؟

2و3-دی فسفوگلیسرات (2,3-DPG) در حلقه جایگزین گلیکولیز بی‌هوازی به نام شانت Luebering-Rapoport تولید می‌شود.

هنگامی که از این مسیر متابولیک استفاده می‌شود، گلبول قرمز به جای ATP غنی از انرژی، 2و3-DPG را تولید می‌کند که تنظیم کننده‌ی مهمی برای میل O₂ به هموگلوبین است.

غلظت 2و3-DPG در گلبول‌های قرمز به فعالیت آنزیم‌های درگیر، (DPG موتاز و   DPG فسفاتاز) بستگی دارد  که می تواند تحت تأثیر عوامل مختلفی قرار گیرد. از مهم‌ترین این عوامل می‌توان به غلظت یون ⁺H اشاره کرد. به عنوان مثال، کاهش یون‌های⁺H که به معنای آلکالوز (alkalosis) است، منجر به افزایش فعالیت  DPG موتاز و در نتیجه  2و3-دی فسفوگلیسرات می‌شود.

۷.  آیا فقط گلیکولیز بی‌هوازی در اریتروسیت‌‌ها اتفاق می‌افتد؟

تمام گلوکز متابولیزه  شده توسط گلبول قرمز از طریق مسیر بی‌هوازی امبدن-میرهوف تجزیه نمی‌شود. بلکه حدود 5 درصد آن از شنت اکسیداتیو هگزوزمنوفسفات  عبور می‌کند.

این مسیر که  پنتوز فسفات نیز نامیده می‌شود از مسیر بی هوازی گلیکولیتیک در گلوکز 6 فسفات منشعب می‌شود.

۸.  وظیفه مسیر پنتوز فسفات چیست؟

مسیر پنتوز فسفات برای تولید انرژی استفاده نمی‌شود اما عملکرد محافظتی دارد.

هنگامی که گلوکز-6-فسفات به 6-فسفوگلوکونات تبدیل می‌شود NADP به NADPH احیاء می‌شود  که همراه با NADH تولید شده در  جریان گلیکولیز بی‌هوازی، نقش محافظت از گلبول‌های قرمز در برابر فشار اکسیداتیو را بر عهده دارند.

کار دیگر این ترکیبات، تبدیل متهموگلوبین غیر کاربردی به هموگلوبین فعال است که از طریق احیاء آهن فریک در متهموگلوبین به فرم آهن دوظرفیتی ⁺² Fe صورت می‌گیرد.

در شرایط فیزیولوژیکی، روزانه حدود 3 درصد از هموگلوبین به متهموگلوبین اکسید می‌شود و باید دوباره به هموگلوبین بازسازی شود.

با این وجود، عملکرد اصلی NADPH تأمین گلوتاتیون احیاء شده (GSH) است که برای محافظت از گروه‌های سولفیدریل گلبول قرمز و هموگلوبین مورد نیاز است.

۹. اریتروپوئزیس کجا رخ می‌دهد؟

پس از هفته هفتم بارداری، هماتوپوئزیس  (خون سازی) و از جمله  اریتروپوئز (ساختن گلبول های قرمز) در مغز استخوان انجام می‌شود.

در هفته‌های اولیه بارداری، کیسه زرده (0-2 ماهگی) و سپس کبد و طحال (ماه دوم تا هفتم) محل ایجاد اریتروپوئز هستند. در نوزادان کل مغز استخوان در اریتروپوئز شرکت می‌کند اما با افزایش سن، مغز استخوان تولید کننده خون به تدریج با بافت چربی جایگزین می‌شود.

در بزرگسالان هماتوپویزیس فقط در برخی از استخوان‌ها اتفاق می‌افتد، یعنی جسم مهره ها، دنده‌ها و جناغ، لگن و انتهای پروگزیمال استخوان ران و بازو. با این وجود، در شرایط پاتولوژیک، مغز استخوان خونساز می‌تواند مجددا به‌طور قابل توجهی گسترش یابد.

۱۰. اریتروپویزیس چگونه ادامه می‌یابد؟

فرض بر این است که اریتروپویزیس، مانند سایر موارد مربوط به هماتوپویزیس، توسط سلول‌های بنیادی پلوری پوتنت ادامه می‌یابد. سلول‌های بنیادی از یک سو ظرفیت خود تجدیدپذیری را دارند و از سوی  دیگر می‌توانند به سلول پروژنیتور تمایز  یابند که دودمان های سلولی خاص را تامین می کنند.

بررسی سیستماتیک این ارتباطات تنها پس از ایجاد کشت‌های سلولی در شرایط آزمایشگاهی امکان پذیر بود. کشت سلول با جداسازی ‌سلول‌های مغز استخوان و تحریک تمایز  آن‌ها در محیط‌های نیمه جامد از طریق افزودن عوامل رشد مختلف ایجاد می‌شود. تحت تأثیر عوامل رشد، سلول‌های  پروژنیتور خوشه‌های سلولی مشخصی را تشکیل می‌دهند که به آن‌ها کلنی گفته می‌شود.

به سلولی که چنین کلنی‌هایی از آن تشکیل شده است ، سلول کلنی ساز (CFC) یا واحد تشکیل دهنده کلونی (CFU) می‌گویند. مراحل مختلف بلوغ CFU بسته به این که این کلنی قادر به تولید کدام جمعیت سلولی است، تشخیص داده می‌شود.

CFU-GEMM قادر به تولید گرانولوسیت‌ها، اریتروسیت‌ها، مونوسیت‌ها و مگاکاریوسیت‌ها است. در حالی که BFU-E و یا CFU-E بالغ‌تر فقط می‌توانند اریتروسیت تولید کنند. با کمک کشت های سلولی امکان ایجاد یک مدل کلی از خونسازی وجود دارد.

۱۱. سایر مراحل واسطه اریتروپوئز چیست؟

پرواریتروبلاست اولین مرحله  از سلول‌های اریتروپوئتیک  است که از نظر مرفولوژیک در  مغز استخوان قابل شناسایی است. پرواریتروبلاست تقسیمات متعددی را پشت سر می‌گذارد و منجر به تشکیل اریتروبلاست‌ها (که نورموبلاست نیز نامیده می‌شوند) می‌گردد که در ابتدا دارای سیتوپلاسم بازوفیلیک (اریتروبلاست‌های بازوفیلیک) هستند. با افزایش تولید هموگلوبین، سیتوپلاسم ابتدا پلی‌کروماتیک شده (اریتروبلاست‌های پلی‌کروماتیک) و در نهایت ائوزینوفیلیک (اریتروبلاست‌های ارتوکروماتیک) می‌گردد. در طول  این دوره تکاملی، اریتروبلاست‌ها کوچکتر و کوچکتر شده و کروماتین هسته متراکم‌تر می‌شود.

در آخرین مرحله تکاملی، اریتروبلاست‌ها هسته پیکنوتیک خود را دفع می‌کنند و تبدیل به رتیکولوسیت می‌شوند که فقط 1-2 روز در مغز استخوان بوده و سپس وارد خون می‌شوند. با توجه به محتوای RNA باقی مانده آن‌ها، رتیکولوسیت‌ها را می‌توان با استفاده از یک تکنیک رنگ‌آمیزی موسوم به رنگ آمیزی حیاتی (supravital stain) در خون محیطی تشخیص داد.

رتیکولوسیت آخرین مرحله از رشد در اریتروپوئز است. رتیکولوسیت هرچند فقط در حد کم، هنوز قادر به تولید هموگلوبین است،.

محصول نهایی اریتروپوئز، گلبول قرمز بالغ است دیگر قادر به تولید هموگلوبین نیست.

از هر پرواریتروبلاست، شانزده گلبول قرمز بالغ ایجاد می‌شود و این روند حدود 3 روز طول می‌کشد.

۱۲. تولید گلبول‌های قرمز چگونه تنظیم می‌شود؟

اریتروپوئز توسط هورمون اریتروپویتین تنظیم می‌شود که تکثیر و تمایز  BFU-E و CFU-E و تولید هموگلوبین را تحریک می‌کند. اریتروپویتین عمدتاً در سلول‌های بین بافتی بین لوله‌ای بخش قشری کلیه تولید می‌شود. حدود 10 درصد آن نیز در کبد تولید می‌شود.

سطح سرمی این پلی پپتید (polypeptide)، که دارای نیمه عمر 6 تا 9 ساعت است، توسط فشار O₂ در بافت کلیه تنظیم می‌شود.

بوسیله اثر مهار کنندگی سلول های پروژنیتور از پاسخ بیش از حد BFU-E و CFU-E به تحریک اریتروپوئتین جلوگیری می شود.

۱۳. علائم و نشانه‌های بالینی کم خونی چیست؟

علائم و نشانه‌های بالینی در همه انواع کم خونی مشترک است و بازتابی از کاهش هموگلوبین منتقل کننده اکسیژن و هیپوکسی ناشی از آن و همچنین کاهش حجم کل خون است.

شدت علائم به شدت کم خونی و همچنین سرعت پیشرفت آن بستگی دارد. افرادی که به اشکال خفیف کم خونی مبتلا هستند اغلب علائم قابل توجهی ندارند، به ویژه اگر جوان باشند و یا دچار بیماری خاصی نباشند. اما چنانچه سطح هموگلوبین در بدن فردی کمتر از  9 گرم در دسی لیتر باشد، بیماران معمولاً علائمی را تجربه می‌کنند.

اگر کم‌خونی به سرعت گسترش یابد، علائم قلبی عروقی مانند افت فشار خون، تاکی کاردی و تنگی نفس ناشی از هیپوکسی غالب است. همچنین به دلیل افزایش جریان خون ممکن است سوفل سیستولیک در قسمت بالای  قلب (apex) شنیده شود.

افزایش سرعت جریان خون و کاهش ویسکوزیته خون ممکن است سبب بروز پدیده دیگری شود که معمولا در افراد مبتلا به کم‌خونی رخ می‌دهد. این پدیده که همهمه وریدی (venous hum) نام دارد که در کم خونی شدید و رگ‌های خونی به ویژه در ورید ژوگولار شنیده می‌شود..

یکی از عوارض خطرناک کم خونی‌های شدیدی که به سرعت گسترش می‌یابند، اختلالات بینایی است که در اثر خونریزی شبکیه ایجاد می‌شود.

در کم خونی‌هائی که با سرعت آهسته تری ایجاد شده اند  علائم  مربوط به  سیستم گردش خون چشمگیر نیست زیرا حجم کل خون معمولاً با هجوم مایع خارج سلولی حفظ می‌شود. علاوه بر این، تغییر جبرانی منحنی تجزیه اکسیژن به سمت راست، اکسیژن‌رسانی به بافت‌ها را تسهیل کرده و در نتیجه هیپوکسی را کاهش می‌دهد.

کم خونی مزمن با علائم عمومی مانند خستگی، ضعف، کمبود انرژی، تپش قلب و سردرد مشخص می‌شود. رنگ پوست معیار قابل اعتمادی برای تشخیص کم خونی نیست زیرا در درجه اول به خون‌رسانی عروقی و رنگدانه پوست بستگی دارد و چندان به میزان هموگلوبین خون وابسته نیست.

نشانه های قابل اعتمادتر مربوط به آنمی رنگ پریدگی ملتحمه ی چشم و بویژه نمای ظاهری کف دستها است که رنگ صورتی خودشان را هنگامیکه غلظت هموگلوبین به کمتر از 6 تا 7 گرم درصد می رسد از دست می دهند.   در اشکال خاص کم خونی، رنگ پوست می‌تواند یک نشانه تشخیصی باشد. به طور مثال:

رنگ پوست مایل به سبز یا سبز فام  – به اصطلاح کلروز – مشخصه کم خونی فقر آهن است.

کم خونی بدخیم یا کم‌خونی پرنیشیوز با رنگ پوست زرد کم رنگ مشخص می‌شود.

زرد شدن پوست و  ملتحمه نیز می‌تواند نشانه‌ای از کم خونی همولیتیک باشد.

۱۴. آنمی‌ها چگونه طبقه بندی می‌شوند؟

آنمی‌ها را می‌توان بر اساس معیارهای مختلفی گروه بندی کرد. در واقع هیچ طبقه بندی واحدی وجود ندارد که همه انواع آنمی را پوشش دهد. واضح ترین سیستم طبقه بندی بر اساس علت کم خونی است. این علل دو در دسته جای می‌گیرند: الف/ مواردی که در اثر کاهش تولید گلبول‌های قرمز و یا هموگلوبین ایجاد می‌شود. ب/ مواردی که در اثر تخریب یا از بین رفتن گلبول‌های قرمز ایجاد می‌شوند.

جدول 1.طبقه بندی اتیولوژیکی آنمی‌ها

در طب  بالینی طبقه بندی آنمی‌ها بر اساس معیارهای مورفولوژیکی مفید است. در این طبقه‌بندی، بسته به اندازه گلبول‌های قرمز و محتوای هموگلوبین آن‌ها، بین آنمی‌های میکروسیتیک، نورموسیتیک و ماکروسیتیک و همچنین آنمی هیپوکرومی، نورموکرومیک و هیپرکرومیک تمایز ایجاد می‌شود. این طبقه بندی از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است زیرا گلبول‌های قرمز میکروسیتیک نشانه شایع‌ترین نوع آنمی، یعنی کم خونی فقر آهن هستند، در حالی که گلبول‌های قرمز ماکروسیتیک معمولا اولین علامت بالینی کمبود ویتامین ₁₂ B یا اسید فولیک هستند.

جدول 2.طبقه بندی آنمی با توجه به اندازه گلبو‌ل‌های قرمز