اثرات فیزیولوژیک اریتروسیتوز

تهیه و تنظیم : دکتر محمد قهری

در این نوشتار اثرات فیزیولوژیکِ افزایش توده‌ی گلبول‌های قرمز در بدن مورد ملاحظه قرار می‌گیرد:

A- افزایش ظرفیت حمل اکسیژن

B- اثرات بر روی ویسکوزیته (غلظت) خون

1- در افرادی که حجم خون نرمال دارند هماتوکریت بیش‌تر از 45% ممکن است به هایپرویسکوزیته منجر شود.

2- در افرادی که حجم خونشان افزایش یافته است میزانِ هماتوکریت مطلوب برای تحویل اکسیژن بافتی بالاتر و تقریبا برابر با 55 الی 60 درصد است اما هماتوکریت های بالاتر از 60 درصد احتمالا موجب آسیب به فرآیند تحویل اکسیژن بافتی می‌شود.

C- فواید فیزیولوژیک

1- بیماران با اریتروپوئزیس اولیه‌‎ی اتونوم یا اریتروسیتوزیس ثانویه‌ی ناجور از هماتوکریت افزایش یافته نفع فیزیولوژیکی نمی‌برند.

2- در بیماران دارای هماتوکریت بیش از 45% جریان خون مغزی به‌طور قابل ملاحظه‌ای کاهش می‌یابد و البته بعد از فلبوتومی بهبود پیدا می‌کنند. بنابراین در بیمارانی که نیاز فیزیولوژیک برای افزایش ظرفیت حمل اکسیژن ندارند، مقدار مطلوب هماتوکریت بین 42 الی 46 درصد است.

3- بیمارانی که اریتروسیتوز ثانویه‌ی فیزیولوژیکال دارند به‌عنوان یک فرآیند جبرانی فیزیولوژیکی توده‌ی گلبول قرمز افزایش یافته‌ای دارند. این مسئله موجب ایجاد یک سطح تعادلی جدید در توده‌ی گلبول قرمز بیش از مقدار نرمال می‌شود. اما در برخی از بیماران سطح تعادلی جدید ایجاد نمی‌شود و تولید گلبول‌های قرمز پیوسته ادامه دارد و منجر به هایپرویسکوزیته و نقص در تحویل اکسیژن می‌گردد.

a- این نحوه‌ی جبران زیاده از حد بیشتر اوقات در افرادی که بیماری مادرزادی سیانوتیک قلبی با هیپوکسمی مربوط به بیماری مزمن ریوی دارند دیده می‌شود.
b- مکانیزم ازدیاد جبران ممکن است ایجاد هایپرویسکوزیتی یا بیشتر شدن مقدار آن، بدتر شدن وضعیت اکسیژناسیون بافتی، تحریک تولید اریتروپوئتین و افزایش توده‌ی گلبول قرمز باشد.

D- کنترل فیزیولوژیک اریتروپوئزیس

1- اریتروپوئتین اصولا تولید گلبول‌های قرمز را کنترل می‌کند.

a- یک گلیکوپروتئین 34000 دالتونی است.
b- این هورمون در بالغین عموما توسط کلیه‌ها تولید می‌شود.
c- کبد مهم‌ترین محل تولید غیرکلیوی برای تولید مقادیری در حدود 10 درصد اریتروپوئتین بالغین است.
d- ترشح آن به‌وسیله‌ی حسگر اکسیژناسیون بافتی تنظیم می‌شود.
e- در پاسخ به کاهش تحویل اکسیژناسیون بافتی ترشح می‌‎شود.
f- تکثیر و تزاید و بلوغ پیش‌سازهای اریتروئید را تحریک می‌کند.

2- تحویل اکسیژناسیون بافتی بوسیله‌ی فاکتورهای مختلفی تعیین می‌شود:

a- برون‌ده قلبی
b- اشباع اکسیژناسیون شریانی
c- توده‌ی گلبول‌های قرمز
d- شدت تمایل هموگلوبین به اکسیژن
ء   1- منحنی تجزیه‌ی اکسی هموگلوبین تمایل هموگلوبین برای اکسیژن را نشان می‌دهد.
ء   2- افزایش تمایل اکسیژن با افزایش اشباع هموگلوبین ایجاد می‌شود ( وکنش متقابل هم – هم).
ء   3- تمایل هموگلوبین اکسیژن می‌تواند به‌عنوان فشار اکسیژن که در آن هموگلوبین 50% اشباع شده باشد بیان شود یا P50
ء      a-ء P50 نرمال برابر 27.5mmHg است.
ء      b-ء P50 کاهش یافته منعکس‌کننده‌ی میل طبیعی افزایش یافته‌ی اکسیژن است.
ء      c-ء P50 افزایش یافته منعکس‌کننده‌ی کاهش تمایل به اکسیژن است.
ء      d-ء فاکتورهای موثر بر روی P50 در تابلوی زیر نشان داده شده است:

فاکتورهای موثر بر روی تمایل هموگلوبین به اکسیژن (P50)

افزایش تمایل به اکسیژن (P50 ↓ شیفت به چپ)

آلکالوز (اثر بوهر)

کاهش DPGء 2,3

کاهش دما

کربوکسی هموگلوبینمی

هموگلوبینوپاتی‌های با میل ترکیبی بالا

کاهش تمایل اکسیژن (­P50 ↑ شیفت به راست)

اسیدوز (اثر بوهر)

افزایش DPGء 2,3

افزایش دما

هموگلوبینوپاتی‌ها

III- تشخیص اریتروسیتوز و تشخیص‌های افتراقی با آن

A- پایه‌گذاری تشخیص اریتروسیتوز به‌طور کلی بر اساس افزایش هماتوکریت مطرح می‌گردد. میزان هماتوکریت بالاتر از 60 درصد به‌صورت قابل اعتمادتری افزایش توده‌ی گلبول‌های قرمز را پیشگویی می‌کند اما هماتوکریت کمتر از 60 درصد می‌تواند با توده‌ی سلولی نرمال و یا حتی پایین مرتبط باشد. در اینجاست که اندازه‌گیری کروم 51 توده‌ی گلبول‌های قرمز آزمایشی اساسی است. مقادیر نرمال توده‌ی گلبول‌های قرمز معمولا بر اساس وزن بدن بیان می‌شود اما در بیماران چاق پایبندی به این دامنه‌ها ممکن است منجر به نارسایی در شناخت اریتروسیتوز حقیقی شود زیرا حجم خون در بافت چربی نسبتا پائین است.

B- تشخیص افتراقی

اگر بیماری دارای هموگلوبین یا هماتوکریت بالا باشد و افزایشی در توده‌ی گلبول‌های قرمز نداشته باشد، بیمار ممکن است در طبقه‌بندی اریتروسیتوز نسبی قرار گیرد. اگر بوسیله‌ی مطالعه و بررسی توده‌ی گلبول‌های قرمز اریتروسیتوز حقیقی تایید شود در این‌صورت باید بین اریتروسیتوز اولیه و ثانویه تفکیک به‌عمل آید.

1- پلی سیتمی ورا. پلی سیتمی ورای کامل معمولا بوسیله‌ی تظاهرات کلینیکی به آسانی شناخته می‌شود.
a- در حدود 40 درصد بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا از خارش پوستی شکایت دارند در حالیکه در فرم‌های دیگر اریتروسیتوز این علامت غیرشایع است.
b- در 75درصد بیماران پلی سیتمی ورا اسپلنومگالی دیده می‌شود و در فرم‌های دیگر غیرشایع است. هپاتومگالی ممکن است در یک سوم بیماران مشاهده شود.
c- پان میلوزیس
(1)- لکوسیتوز و گرانولوسیتوز در حدود 60 درصد بیماران دیده می‌شود و اغلب با شیفت به چپ و بازوفیلی مشاهده می‌شود.
(2)- ترومبوسیتوز معمولا با درجه‌ی متوسط (400000 الی 800000) در تقریبا 50 درصد بیماران مشاهده می‌شود.
(3)- آبنرمالیتی‌‎های گسترش خون محیطی در ابتدای دوره‌ی بیماری غیرشایع است. ممکن است آنیزوسیتوز و پوئیکیلوسیتوز متوسط دیده شود و به‌ندرت گلبول‌های قرمز هسته‌دار ممکن است در اسمیر خون حضور داشته باشند. ماکروترومبوسیت ها و ترومبوسیت های هایپوگرانولار ممکن است مشاهده شوند.

d- هایپرپلازی مغز استخوان. لاین‌های سلولی اریتروئید، میلوئید، و مگاکاریوسیتیک همواره حضور دارند و ممکن است میلوفیبروز متوسط نشان داده شود.

e- گروه مطالعات پلی سیتمی ورا معیارهایی را برای قرار دادن بیماران در مطالعاتشان معین کرده‌اند. این معیارها ممکن است به‌صورت دستورالعمل‌های مفید برای تشخیص عمل کنند اما نسبتا سختگیرانه هستند و بدون تردید بیماران را با پلی سیتمی ورای ابتدایی یا بیمارانی که تظاهرات متوسط این بیماری را دارند حذف می‌کنند.

2- در بیماران بدون شواهد قطعی و معین برای پلی سیتمی ورا، تشخیص افتراقی شامل پلی سیتمی ورای متوسط، اریتروسیتوز خالص، یا اریتروسیتوز ثانوی است.

a- تاریخچه‌ی بیماری قلبی یا ریوی، استعمال تنباکو، هماچوری، یا سایر علائم بیماری کلیوی یا تاریخچه‌ی فامیلی اریتروسیتوز باید بررسی شود.
b- آزمایش فیزیکی ممکن است سرنخ‌های اتیولوژی را فراهم کنند.
(1)- چاقی تهویه‌ی کم ریوی را مطرح می‌کند.
(2)- سیانوز عدم اشباع شریانی را نشان می‌دهد.
(3)- اسپلنومگالی قابل لمس پلی سیتمی ورا را مطرح می‌کند.

معیارهای تشخیص پلی سیتمی ورا (گروم مطالعاتی پلی سیتمی ورا)

طبقه‌بندی A

1- توده‌ی کل گلبول‌های قرمز

ء            مذکر 36ml/kg≤
ء            مونث 32ml/kg≤

2- اشباع اکسیژن شریانی 92%≤

3- اسپلنومگالی

طبقه‌بندی B

1- ترومبوسیتوز (پلاکت‌ها بیش از 400000 در میکرولیتر)

2- لکوسیتوز (گلبول‌های سفید بیش از 12000 در میکرولیتر)

3- افزایش آلکالین فسفاتاز لکوسیتی

4- ویتامین B12 سرمی pp/mlء900< یا ظرفیت باند شدن با pg/ml :B12ء2200<

تشخیص پلی سیتمی ورا در موارد زیر صورت می‌گیرد:

A1+A2+A3

A1+A2 و 2 فرم از هرکدام از طبقه‌بندی B

آزمایش‌های تشخیصی برای اریتروسیتوز

CBC و شمارش پلاکت

آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان

گازهای خون شریانی

آلکالین فسفاتاز لکوسیتی

P₅₀

پیلوگرام داخل وریدی یا اولتراسوند کلیوی

اسکن کبد

اندازه‌گیری سطح اریتروپوئتین

سنجش پیش‌سازهای اریتروئید

ارزیابی اولیه‌ی آزمایشگاهی

1- شمارش پلاکت و CBC
به کمک این تست‌ها اریتروسیتوز ایزوله را می‌توان از پلی سیتمی حقیقی تشخیص داد.

2- آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان
در بیمارانی که مدارک و شواهد واضحی برای پلی سیتمی ورا و یا اریتروسیتوز ثانویه وجود ندارد، یافتن هایپرسلولاریته با هایپرپلازی در سه لاین سلولی و کاهش یا فقدان آهن، تشخیص پلی سیتمی ورا را مطرح می‌سازد. علاوه‌بر این اگرچه غیرشایع است ولی حضور میلوفیبروز نیز این تشخیص را پشتیبانی می‌کند.

3- گازهای خون شریانی
در پلی سیتمی ورا اشباع اکسیژن شریانی بیش از 92% است مگر این‌که یک آبنرمالیته‌ی مرتبط در تبادل گاز وجود داشته باشد و مقادیر پایین‌تر از آن مطرح کننده‌ی هایپوکسمی است که ممکن است علت اریتروسیتوز باشد.

4- آلکالین فسفاتاز لکوسیتی
آلکالین فسفاتاز آنزیم گرانول‌های ثانوی نوتروفیل‌ها است که در تقریبا 70% بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا افزایش می‌یابد. گرچه آلکالین فسفاتاز لکوسیتی ممکن است در اثر محرک‌های غیراختصاصی متنوعی افزایش یابد و بنابراین در تشخیص افتراقی از ارزش محدودی برخوردار است.

5- P₅₀
در بیماران مبتلا به هموگلوبینوپاتی‌ها با  میل ترکیبی بالا به اکسیژن P₅₀ کاهش یافته و به کمتر از 20_mmHg  می‌رسد (مقدار نرمال آن برابر 27.5_mmHg است). همچنین در کربوکسی هموگلوبینمی مقدار P₅₀  کاهش می‌یابد ولی در پلی سیتمی ورا نرمال است.

6- پیلوگرام داخل وریدی، اولتراسوند رنال، یا سی تی اسکن شکمی
یکی از این مطالعات در کلیه‌ی بیمارانی که اریتروسیتوز بدون علت دارند به منظور کنار گذاشتن آبنرمالیتی خوش خیم یا بدخیم رنال به‌کار می‌روند.

7- اسکن کبد
در بیماران انتخاب شده‌ای ممکن است یک اسکن کبد برای کنار گذاشتن تومورهای هپاتیک انجام شود. اگر به‌صورت قوی یک تومور هپاتیک مطرح باشد انجام دادن اسکن کامپیوتری شکمی بسیار حساس‌تر است و اجازه می‌دهد که به‌طور همزمان مجاری ادراری نیز مورد ارزیابی قرار گیرند.

8- سی تی اسکن مغز
در بیماران انتخاب شده‌ای این ارزیابی برای همانژیوبلاستومای مغزی در نظر گرفته می‌شود.

9- اندازه‌گیری سطح اریتروپوئتین
در اریتروسیتوز اولیه طبق تعریف سطح اریتروپوئتین پایین است یا سرکوب شده است. در اریتروسیتوز ثانویه سطح اریتروپوئتین عموما نرمال است یا افزایش‌یافته است مگر اینکه اریتروسیتوز از طریق یک مکانیزم مستقل و غیروابسته به اریتروپوئتین ایجاد شده باشد.

a- یک روش رادیوایمیونواسی که در آن آنتی‌بادی بر علیه اریتروپوئتین رکمبینانت انسانی به‌کار می‌رود با حساسیت 2.5mU/ml وجود دارد. درجه‌ی بالا رفتن اریتروپوئتین در اریتروسیتوز ثانویه ممکن است به اختلال زمینه‌ای بستگی داشته باشد و آبنرمالیتی‌هایی در سطوح اریتروپوئتین ممکن است به‌صورت متناوب موجب شود که یک اندازه‌گیری منفرد نرمال برای ارزیابی قابل اعتماد نباشد. به‌طور کلی یک سطح افزایش یافته‌ی اریتروپوئتین نشانگر اریتروسیتوز ثانویه است اما یک سطح نرمال از ارزش کمتری برخوردار است.
b- سنجش بیولوژیک پلاسما یا ادرار غلیظ شده می‌تواند 3mU/ml را آشکار کند و می‌تواند در ارزیابی تشخیص مفید باشد. البته به‌دلیل زمان‌بری طولانی و پرهزینه ‌بودن این روش چندان کاربردی ندارد.
c- بیشترین استفاده برای سطوح اریتروپوئتین در بیمارانی دیده می‌شود که در مورد پلی سیتمی ورا تشخیص واضح و مشخصی وجود ندارد و یا علت آشکاری برای اریتروسیتوز ثانوی دیده نمی‌شود.

10- کشت پیش‌سازهای اریتروئید در آزمایشگاه
رشد پیش‌سازهای اریتروئید در شرایط آزمایشگاهی به‌طور نرمال نیاز به اضافه‌کردن اریتروپوئتین دارد. در پلی سیتمی ورا در غیاب افزودن اریتروپوئتین، کلنی به‌صورت اندوژنوس تشکیل می‌شود اما بیماران مبتلا به اریتروسیتوز ثانویه کلنی اندوژنوس تشکیل نمی‌دهند.