جهش‌ها تغییرات دائمی در توالی DNA هستند که می‌توانند در اثر خطاهای همانندسازی یا عوامل محیطی ایجاد شوند. این تغییرات ممکن است بر ساختار و عملکرد پروتئین‌ها اثر بگذارند یا گاهی بدون اثر باقی بمانند. مطالعه انواع جهش‌‌ ژنتیکی به ما کمک می‌کند تا فرآیندهای تکاملی، بیماری‌های ژنتیکی و عملکرد ژن‌ها را بهتر بشناسیم. پس در ادامه با ما همراه باشید تا با اقسام جهش‌های ژنتیکی آشنا شویم.

انواع جهش ژنتیکی

انواع جهش ژنتیکی دو دسته اصلی دارند:

• جهش‌های جایگزینی (switches) یا تغییر جفت باز (base-pair substitutions)
• جهش‌های تغییر چارچوب (frameshift mutations)

در ادامه به توضیح این موارد خواهیم پرداخت.

جایگزینی جفت باز

جایگزینی جفت ‌بازها باعث ورود باز اشتباه در طول همانندسازی یا ترمیم DNA می‌شود. به عنوان مثال، تغییر بازها می‌تواند از  A-T به G-C،  C-G یا  T-A باشد. برای درک بهتر جایگزینی جفت بازها در انواع جهش ژنتیکی ابتدا لازم است با مفهوم کدون آشنا شویم.

کدون‌ها و جهش نقطه‌ای در DNA

کدون (Codon) به یک توالی سه تایی از نوکلئوتیدها در DNAیا RNA گفته می‌شود. هر کدون مشخص می‌کند که حین سنتز پروتئین (ترجمه RNA به پروتئین) چه اسیدآمینه‌ای به زنجیره پروتئینی اضافه می‌شود. حالا به نظر شما این کدون چه نقشی در انواع جهش ژنتیکی دارد؟

وقتی در DNA یک جهش نقطه‌ای (Point mutation) رخ می‌دهد و یک باز نوکلئوتیدی جایگزین باز دیگری می‌شود، ممکن است این تغییر روی کدون‌ها اثر بگذارد. در جابه‌جایی‌های جفت‌باز، یک باز از یک کدون سه‌تایی با باز دیگری جایگزین می‌شود و باعث ایجاد یک کدون تغییر یافته می‌شود. در این قسمت مثالی از این جهش آورده شده است که در آن باز A با  G جایگزین شده است.

۱). توالی طبیعی (Wild type)

CAT GAT CAT GAT CAT GAT CAT …

۲). جایگزینی (A با G جایگزین شده است)

CAT GAT CGT GAT CAT GAT CAT ….

انواع جهش‌های ناشی از جایگزینی بازها

اگر کدون جهش‌یافته (Mutated codon) یک اسیدآمینه‌ی متفاوتی را کُد کند، در طی فرآیند ترجمه (Translation)  یک جایگزینی اسیدآمینه در زنجیره پلی‌پپتیدی رخ خواهد داد. این نوع جایگزینی‌ها معمولاً منجر به تغییر تنها یک اسیدآمینه در زنجیره پروتئینی ساخته‌ شده می‌شوند. به این نوع تغییرات، جهش معنادار (Missense mutation)  گفته می‌شود

اما اگر یک جهش تک‌بازی (Single base substitution) باعث شود که یک کدون معمولی به یک کدون پایان (Termination codon) یا Stop codon) ) تبدیل شود، سنتز پروتئین در همان نقطه متوقف خواهد شد. در میان انواع جهش‌ ژنتیکی این نوع جهش ، بی‌معنی (Nonsense) نامیده می‌شود و باعث تشکیل زنجیره‌های ناقص می‌شود. جایگزینی جفت بازها دو نوع اصلی دارد که نوع اول گذار (Transitions) و نوع دوم انتقال (Transversions) نامیده می‌شود.

الف) گذار Transitions

زمانی که یک باز پورین (A یا G) با پورین دیگر، یا یک باز پیریمیدین (C یا T/U) با پیریمیدین دیگر جایگزین شود، به آن انتقال Transitions گفته می‌شود.

ب) تبدیل Transversions

اگر باز پورین با باز پیریمیدین یا بالعکس جاگزین شود به آن انتقال Transversion گفته می‌شود.

• پورین‌ها (Purines): بازهای بزرگ‌تر شامل آدنین (A) و گوانین (G)
• پیریمیدین‌ها (Pyrimidines): بازهای کوچک‌تر شامل سیتوزین (C)، تیمین (T) در (DNA) و یوراسیل (U) در (RNA)

هر جفت‌باز می‌تواند دچار یک نوع جهش گذار (Transition) و یا دو نوع جهش تبدیل (Transversion) شود. هم جهش گذار و هم تبدیل‌ قادرند جهش‌های بی‌معنا (Nonsense mutations) ایجاد کنند، اما احتمال بروز جهش‌های معنادار (Missense mutations) معمولاً بیشتر است.

در انواع جهش ژنتیکی جهش هایی که باعث جایگزینی جفت باز‌ها می‌شوند ، معمولا در دو مرحله رخ می‌دهند. مثلا جهشی که پورین Aرا با پورین G جایگزین می‌کند (Transition) در هنگام تکثیر DNA منجر به ایجاد دو زنجیره می‌شود که یکی طبیعی و دیگری جهش یافته خواهد بود. از آنجایی که باز جهش یافته G با C جفت می‌شود، DNA جهش‌یافته در نقطه جهش دارای G-C خواهد بود. بنابراین، در آن نقطه هر دو رشته DNA تغییر خواهند داشت.

تغییر چارچوب، حذف

تا این قسمت با جهش جایگزینی جفت باز‌ها آشنا شدیم. در ادامه با نوع دیگری از جهش‌های ژنتیکی آشنا خواهیم شد. در انواع جهش‌ ژنتیکی، جهشی که در آن یک یا چند نوکلئوتید از توالی DNA حذف یا به آن اضافه می‌شوند، «جهش تغییر چارچوب» نامیده می‌شود. این نام از این واقعیت گرفته شده‌ است که با اضافه شدن یک یا دو نوکلئوتید یا حذف یک یا دو باز، چارچوب خواندن به عقب یا جلو تغییر می‌کند. به عبارت دیگر، با حذف یا اضافه شدن یک یا دو نوکلئوتید، کل توالی کدون‌ها از آن نقطه به بعد تغییر کرده و کدون‌های جدیدی شکل می‌گیرند که ممکن است اسیدآمینه‌های کاملاً متفاوتی را کُد کنند. این تغییر معمولا باعث تغییرات شدید در پروتئین ساخته شده می‌شود که معمولا فاقد عملکرد است. اما اگر جابه‌جایی چارچوب به اندازه سه نوکلئوتید (یا مضربی از سه) باشد، چارچوب کلی ترجمه حفظ می‌شود. در این حالت پروتئین نهایی تقریباً طبیعی خواهد بود، با این تفاوت که ممکن است یک اسیدآمینه حذف شده یا یک اسیدآمینه اضافی در زنجیره وارد شود.

اهمیت محل وقوع جهش در شدت اثر آن

محل وقوع جهش نیز نقش بسیار مهمی در شدت اثر آن دارد. از آنجا که ترجمه همیشه در جهت′۵ به′۳ انجام می‌شود، اگر جهش جابه‌جایی چارچوب در نزدیکی انتهای′۳ ژن رخ دهد، تنها بخش انتهایی زنجیره پلی‌پپتیدی تغییر خواهد کرد. در این حالت، ممکن است پروتئین همچنان عملکرد طبیعی خود را حفظ کند. اما اگر همین جهش در ابتدای ژن اتفاق بیفتد، تغییرات گسترده‌ای در کل پروتئین رخ داده و احتمالاً پروتئین کاملاً غیرعملکردی خواهد بود.

الف) اضافه شدن (Insertion)

یکی از انواع جهش‌ ژنتیکی جهش تغییر چارچوب ناشی از اضافه شدن یک جفت باز  GCمی‌باشد، که جهش اضافه شدن (Insertion) نامیده می‌شود. این تغییر در چهارچوب، پس از اضافه شدن باز، پپتید متفاوتی تولید می‌کند. در‌صورت اضافه شدن یک یا چند باز که تعداد آن‌ها مضربی از 3 نباشد، پیام ژنتیکی به هم می‌ریزد. در این قسمت مثالی آورده شده است که با اضافه شدن باز G پیام حاصله خارج از چارچوب خوانده می‌شود.

توالی طبیعی (Wild type): CAT GAT CAT GAT CAT GAT CAT

CAT GAT CAT GGA TCA TGA TCA T (پیام خارج از چارچوب خوانده می شود).

🔹 در این حالت چارچوب از محل جهش به هم خورده است (out of frame).

ب) حذف(deletion)

از دیگر انواع جهش ژنتیکی حذف یک یا چند باز از یک زنجیره نوکلئوتیدی می‌باشدکه حذف (deletion) نامیده می‌شود. حذف حتی یک باز باعث بر هم خوردن چارچوب خوانش پس از نقطه حذف می‌شود و توالی جدیدی ایجاد می‌شود.

توالی طبیعی (wild type) CAT GAT CAT GAT CAT GAT CAT :

CAT GAT ATG ATC ATG ATC AT (پیام خارج از چارچوب خوانده می‌شود.)

🔹 در این حالت از محل حذف به بعد توالی جدیدی از کدون‌ها شکل می‌گیرد.

از دیگر انواع جهش ژنتیکی حذف یک یا چند باز از یک زنجیره نوکلئوتیدی می‌باشدکه حذف (deletion) نامیده می‌شود. حذف حتی یک باز باعث بر هم خوردن چارچوب خوانش پس از نقطه حذف می‌شود و توالی جدیدی ایجاد می‌شود.

توالی طبیعی (wild type) CAT GAT CAT GAT CAT GAT CAT :

CAT GAT ATG ATC ATG ATC AT (پیام خارج از چارچوب خوانده می‌شود.)

🔹 در این حالت از محل حذف به بعد توالی جدیدی از کدون‌ها شکل می‌گیرد.

اگر حذف و درج به طور همزمان در بخش‌های نزدیک هم رخ دهند، اختلال فقط بین دو نقطه جهش دیده می‌شود و ممکن است از آن نقطه به بعد چارچوب دوباره درست شود. به عنوان مثال:

توالی اصلی (wild type) : CAT GAT CAT GAT CAT GAT CAT

CAT GAT ATG ATC ATC GAT CAT (پیام در چارچوب خوانده می‌شود.)

🔹 چارچوب در میانه تغییر کرده ولی در ادامه دوباره درست شده است.

ج) جهش‌های تغییر معنایی (Missense)

جهش تغییر معنایی از انواع جهش‌های ژنتیکی به شمار می‌رود که منجر به جایگزینی یک اسیدآمینه با اسیدآمینه دیگر در یک زنجیره پلی‌پپتیدی می‌شود. این نوع جهش می‌تواند به دلیل جایگزینی، حذف یا اضافه شدن یک باز در کدون ایجاد شود.

د) جهش بی‌معنی (Nonsense)

سه کدون پایانی وجود دارد که هیچ اسیدآمینه‌ای را کد نمی‌کنند. این سه کدون پایانی عبارتند از:

• UAA
• UAG
• UGA

هر جهشی از انواع جهش ژنتیکی که باعث تبدیل یک کدون به یکی از این کدون های پایانی شود، جهش بی‌معنی (Nonsense) نامیده می‌شود. مثلا اگر در کدون UAC که  تیروزین را کد می‌کند جایگزینی یک باز رخ دهد (C —>G) ، به یک کدون پایانی UAG که یک کدون پایان است، تبدیل می‌شود. در نتیجه سنتز پروتئین در همان نقطه متوقف می‌شود و زنجیره ناقص و معمولاً غیرعملکردی باقی می‌ماند.

• اگر جهش بی‌معنا در نزدیکی ابتدای ژن (′۵) رخ دهد⇐ پروتئین بسیار کوتاه و بی‌اثر خواهد بود.
• اگر جهش نزدیک انتهای ژن (′۳) رخ دهد ⇐پروتئین تقریباً کامل می‌شود و ممکن است تا حدی عملکرد داشته باشد.

جهش در کدون پایان (Reverse nonsense mutation)

در انواع جهش ژنتیکی، برعکس جهش‌های بی‌معنی، جهش‌هایی نیز رخ می‌دهند که کدون پایانی را به یک کدون مشخص‌کننده آمینواسید تبدیل می‌کند. مثلا زنجیره‌ی آلفای هموگلوبین انسان معمولاً ۱۴۱ اسید‌آمینه طول دارد. جهشی که کدون پایانی  UAA را به CAA (کدون گلوتامین) تبدیل می‌کند، باعث می شود زنجیره‌ی پلی‌پپتیدی با ۱۷2 اسید‌آمینه ساخته شود.

ه) جهش‌های خاموش (Silent mutations)

در میان انواع جهش‌ ژنتیکی، هر جهش ژنی که منجر به تغییر ظاهر( فنوتیپ) نشود، «جهش خاموش» نامیده می‌شود. جهش‌های خاموش انواع مختلفی دارند که در این قسمت به بررسی آنها پرداخته شده‌است.

1. کد ژنتیکی دژنره: (Degenerate) کد ژنتیکی دارای افزونگی است یعنی بیش از یک کدون ممکن است یک آمینواسید را مشخص کند. مثلا AAG و AAA هر دو آمینواسید لیزین (Lysine) را کد می‌کنند. اگر AAG به AAA تغییر کند، جهش خاموش است چون با وجود تغییر در توالی باز های DNA، آمینواسید تغییر نمی‌کند.

2. گاهی تغییر یک کدون باعث می‌شود اسیدآمینه دیگری در پروتئین قرار بگیرد، اما این تغییر آن‌قدر مهم نیست که روی عملکرد پروتئین اثر بگذارد.

3. جهش ممکن است در ژنی رخ دهد که دیگر عملکردی ندارد یا پروتئین آن در مرحله خاصی از آزمایش ضروری نیست.

4. جهش سرکوبگر (Suppressor mutation) ممکن است باعث خاموش شدن یک جهش دیگر شود.

و) جهش خنثی

جهش‌های خنثی یکی از انواع جهش ژنتیکی محسوب می‌شوند. این نوع جهش‌ها تغییراتی در توالی DNA هستند که در میزان توانایی یک موجود زنده برای بقا و تولید‌مثل نه فایده‌ای دارند و نه ضرری. در ژنتیک جمعیت، جهش‌هایی که توسط انتخاب طبیعی تحت تاثیر قرار نمی‌گیرند، جهش‌های خنثی نامیده می‌شوند. جهش‌های خنثی که به ارث می‌رسند و با هیچ ژنی که تحت انتخاب است ارتباطی ندارند، یا به مرور از بین می‌روند یا در نهایت جای تمام شکل‌های دیگر آن ژن (آلل‌ها) را می‌گیرند (با تاثیر جابجایی ژنتیکی یا رانش ژنتیکی). اگر یک جهش خنثی همراه با آلل‌هایی باشد که تحت انتخاب قرار دارند، ممکن است به‌دلیل رانش ژنتیکی (genetic hitchhiking) یا انتخاب پس‌زمینه (background selection)، حذف شده یا در جمعیت تثبیت گردد. به طور ساده‌تر می‌توان گفت جهش خنثی ممکن است به دلیل موقعیتش کنار ژن‌های مهم در DNA، در اثر انتخاب طبیعی به جمعیت منتقل شود یا از آن حذف شود، حتی اگر خودش اثر مستقیمی نداشته باشد.

بسیاری از انواع جهش‌ ژنتیکی ممکن است توانایی بقا و تولیدمثل موجود را کاهش دهند و بنابراین توسط انتخاب طبیعی حذف می‌شوند. اما بسیاری از جهش هایی که در افراد و جمعیت ها مشاهده می‌شود ، هیچ تاثیر قابل مشاهده ای روی عملکرد فرد ندارند و به همین دلیل خنثی محسوب می شوند.

اهمیت جهش‌های خنثی در درک فرآیندهای تکاملی

این موضوع که اکثر جهش هایی که در افراد و جمعیت ها مشاهده می‌شود ، هیچ تاثیر قابل مشاهده ای روی عملکرد فرد نداشته و خنثی به حساب می‌آید، پایه‌گذار نظریه خنثی تکامل مولکولی (Neutral theory of molecular evolution) است. مطالعه جهش های خنثی منجر به توسعه نظریه خنثی در تکامل مولکولی شده است. این نظریه می‌گوید بیشتر تنوع مولکولی بین گونه‌ها و درون‌گونه ها اساسا خنثی است و تحت انتخاب قرار نمی‌گیرد. از بین انواع جهش ژنتیکی، جهش‌های خنثی همچنین مبنای استفاده از ساعت‌های مولکولی برای شناسایی رویدادهای تکاملی مانند گونه‌زایی یا پراکنش ​​و سازگاری‌های تکاملی هستند. این بدان معناست که جهش‌های خنثی می‌توانند مثل یک ساعت طبیعی عمل کنند. چون با گذشت زمان، این جهش‌ها به‌طور تصادفی و ثابت در DNA جمع می‌شوند. دانشمندان با شمارش و مقایسه‌ی این جهش‌ها می‌توانند زمان وقوع رویدادهای مهم تکاملی را حدس بزنند.

ز) چند اثری بودن (pleiotropy)

بر اساس اصل مندلی یک ژن یک ویژگی را کنترل می‌کند ، اما گاهی یک ژن می‌تواند دو یا چند صفت مختلف را کنترل کند که به آن چند اثری یا pleiotropy می‌گویند. ژن‌هایی که چندین ژنوتیپ مختلف را تحت‌تاثیر قرار می‌دهند، ژن‌های چند‌اثری نامیده می‌شوند. چند اثری از دو کلمه یونانی Pleio به معنی” بسیاری” و Tropic به معنی “تاثیرگزار” آمده است.

چنداثری نباید با صفات چند‌ژنی (Polygenic) اشتباه گرفته شود. در صفات چند‌ژنی چندین ژن با هم روی یک ویژگی تاثیر می‌گذارند. یک ژن چند اثری ممکن است اثر یکسان روی همه ویژگی‌ها نداشته باشد، مثلا ممکن است یک ویژگی، واضح و برجسته باشد (ویژگی اصلی) و ویژگی های دیگر کم‌رنگ‌تر( اثرات ثانویه) مانند کم خونی داسی شکل.

کم خونی داسی شکل

 این بیماری به دلیل هموگلوبین غیر‌طبیعی به نام هموگلوبین S ایجاد می‌شود که به شکل داسی (نیم ماه) کریستالیزه شده و باعث تغییر شکل گلبول‌های قرمز خون می‌شود (اثر اصلی). شکل غیر‌طبیعی گلبول‌ها باعث گیر افتادن آن‌ها در مویرگ ها شده و جریان خون به قسمت‌های مختلف بدن مسدود می‌شود. این اتفاق باعث درد و آسیب بافتی در اندام‌هایی مثل ریه‌ها، قلب، طحال، مغز،کلیه ها و لگن می‌شود (اثرات ثانویه).

کم خونی داسی شکل توسط ژن Hb^s کنترل می‌شود. ژن هموگلوبین طبیعی، Hbs^s است. حالت هتروزیگوت (Hb^s Hb^s) را صفات داسی می‌نامند که در آن افراد حامل ژن داسی هستند و علائم خفیف کم‌خونی دارند (در شرایط کمبود اکسیژن،گلبول‌های‌ آن‌ها به شکل داسی در می‌آیند، ولی در شرایط نرمال، طبیعی‌اند).

ازدواج بین دو فرد حامل، منجر به تولد فرزندان داسی، حامل و طبیعی با نسبت 1:2:1 می‌شود. افراد مبتلا معمولا در بزرگسالی فوت می‌کنند و نسبت به 2:1 تغییر می‌کند. جلوگیری از ازدواج بین حامل‌ها می‌تواند تولد فرزندان بیمار را کاهش دهد.

ح) جهش‌های سرکوبگر (Suppressor mutations)

جهش سرکوبگر از دیگر انواع جهش‌ ژنتیکی می‌باشد که در آن یک جهش جدید (دوم) باعث می‌شود اثرات ظاهری جهش قبلی کم‌تر شود یا حتی دوباره به حالت طبیعی برگردد. در نتیجه به آن نجات سنتتیک (Synthetic rescue) گفته می‌شود. سرکوب ژنتیکی باعث می‌شود فنوتیپ قبل از جهش اولیه بازیابی شود.

سخن پایانی

در این مقاله انواع جهش ژنتیکی را مورد بررسی قرار دادیم. جهش‌ها تغییراتی در DNA هستند که می‌توانند بی‌اثر باشند یا باعث تغییر در پروتئین و ویژگی‌های موجود زنده شوند. این تغییرات هم در ایجاد بیماری‌ها نقش دارند و هم موتور اصلی تکامل و تنوع زیستی به شمار می‌آیند. آنها می‌توانند عامل بیماری‌های جدی در افراد شوند. برخی از آن‌ها باعث تغییر در آمینواسید یا عملکرد پروتئین می‌شوند و برخی بی‌اثرند. از این رو محققان مطالعه انواع جهش‌ ژنتیکی را از اولویت‌های تحقیقات خود می‌دانند.