یکپارچه‌سازی هوش مصنوعی و فناوری‌های اندام روی تراشه : نوآوری در داروسازی و پزشکی فردی
فناوری اندام روی تراشه یا ارگان آن چیپ[1] سامانه‌ای زیستی است که با بهره‌گیری از ریزمهندسی، ساختار و کارکرد بافت‌ها و اندام‌های انسانی را در مقیاس کوچک و روی یک تراشه بازآفرینی می‌کند. در این فناوری، کشت سه‌بعدی سلول‌ها با اجزای طراحی‌شده روی یک مدار مجتمع ترکیب می‌شود تا مدل‌های شبیه‌سازی‌شده از اندام‌ها برای پژوهش‌های علمی و توسعه دارو ایجاد گردد. آخرین دستاوردها در مورد فناوری «اندام روی تراشه» نشان می‌دهد که این پلتفرم‌ها با ادغام فناوری مواد زیستی، زیست‌شناسی سلولی، مهندسی و میکروسیالات، امکان مدل‌سازی دقیق‌تر بیماری‌های پیچیده را برای توسعه درمان‌های نوین فراهم کرده است. در این مقاله قصد داریم به بررسی این تراشه‌ها و کاربردهای آن در زمینه‌های مختلف بپردازیم.
ارگان روی تراشه چیست؟
کارآزمایی‌های بالینی دارو به موفقیت مطالعات کارایی و سمیت وابسته است که با استفاده از کشت سلولی و آزمایشات درون‌تنی (in vitro) انجام می‌شوند. این مطالعات پیش‌بالینی ممکن است سمیت خارج از هدف دارو، حساسیت‌های زیرگروه‌های بیماران و پاتوفیزیولوژی بیماری را نادیده بگیرند .همین امر اهمیت توسعه رویکردهای نوین در پژوهش سلامت و کشف دارو را برجسته می‌کند.
برآورد می‌شود که حدود ۴۰ درصد داروهایی که از مطالعات پیش‌بالینی عبور می‌کنند، در کارآزمایی‌های بالینی با شکست مواجه شوند، که این امر سهم چشمگیری در افزایش هزینه‌های تحقیق و توسعه دارد. به همین دلیل مدل‌های پیش‌بالینی قابل‌اعتمادتر، مانند فناوری‌های اندام روی تراشه، یک راه‌حلمناسب برای کاهش این هزینه‌ها محسوب می‌شوند.
اصطلاح اندام روی تراشه نخستین بار در سال ۲۰۱۰ مطرح شد و از پیشرفت‌های فناوری آزمایشگاه روی تراشه (Lab-on-a-Chip) نشأت گرفته است. این فناوری فیزیولوژی در سطح بافت و اندام را در بر می‌گیرد. به همین دلیل بستری برای مدل‌سازی بیماری و آزمون دارو را فراهم می‌کند. این فناوری با ترکیب چندین نوع سلول و مهندسی، از جمله محدودسازی فضایی سلول‌ها، حسگرها و کانال‌های میکروسیالی، عمل می‌کند. این پلتفرم‌ها با ارگانوئیدها [2] تفاوت دارند. ارگانوئیدها ساختارهای کوچک و سه‌بعدی هستند که از سلول‌های بنیادی یا سلول‌های پیش‌تمایز شده رشد می‌کنند و تا حدی ویژگی‌ها و عملکرد یک اندام واقعی را شبیه‌سازی می‌کنند. ارگانوئیدها به‌صورت خودبه‌خودی و بدون کنترل خارجی، سلول‌ها را جمع می‌کنند و ساختارهایی شبیه اندام ایجاد می‌کنند. در حالی که اندام روی تراشه با طراحی مهندسی‌شده، سلول‌ها را در موقعیت‌های دقیق قرار می‌دهد و عملکرد و ساختار بافت را بهتر شبیه‌سازی می‌کند.
محدودسازی هندسی و الگوی سلولی
فناوری اندام روی تراشه عمدتاً از خطوط سلولی جاودانه استفاده می‌کند. با این حال، سلول‌های مشتق‌شده از بیماران، مانند سلول‌های بنیادی پرتوان القایی، می‌توانند مدل‌سازی بیماری را بهبود بخشیده و ارزش بالینی آن را افزایش دهند.
دو نوع اصلی سازماندهی بافت در ارگان آن چیپ وجود دارد:
- بافت‌های مانع (barrier tissues)
- بافت‌های پارانشیمی (parenchymal tissues)
بافت‌های پارانشیمی از ماتریس‌های خارج‌سلولی سه‌بعدی استفاده می‌کنند. در حالی که بافت‌های مانع شامل غشاهای متخلخل هستند. این سطوح غشایی امکان کشت مشترک دو نوع سلول را فراهم می‌کنند تا مرزهای بافتی، مانند تلاقی‌های عروقی و اپیتلیالی، بازتولید شوند.
مواد زیست‌سازگار هنگام ساخت آرایش‌های سلولی اهمیت زیادی دارند و به‌عنوان داربست عمل می‌کنند تا این آرایش‌ها شکل بگیرند و سلول‌ها را از آسیب مکانیکی محافظت کنند. هیدروژل‌ها و PDMS (با قابلیت نفوذ اکسیژن) از مواد زیست‌سازگار رایج مورد استفاده در طراحی اندام روی تراشه هستند. هیدروژل‌ها اگرچه بسیار قابل نفوذ هستند، اما شکننده نیز می‌باشند. با این حال، میکروساخت و چاپ سه‌بعدی می‌توانند به غلبه بر این مشکل کمک کنند. در حالی که آرایش‌های سه‌بعدی شباهت زیادی به محیط درون‌تنی دارند، آرایش‌های دو‌بعدی به دلیل صرفه‌جویی در هزینه و زمان بیشتر مورد استفاده قرار می‌گیرند.
میکروسیال‌ها ، یکی از اجزای مهم در اندام روی تراشه
فناوری میکروسیال (Microfluidics) برای موفقیت پلتفرم‌های اندام روی تراشه حیاتی است. زیرا مواد مغذی را منتقل کرده و محصولات زائد سلول‌ها را حذف می‌کند. علاوه بر این، سیستم میکروسیال شیب‌های غلظتی بیوشیمیایی ایجاد کرده و نیروی برشی سیال را تولید می‌کند. در نتیجه قطبیت اندام را القا می‌نماید. میکروسیال می‌توانند فیزیولوژی در سطح بافت و اندام را نیز بازتولید کنند. مانند تنش‌های مکانیکی پویا (مثلاً فشار خون و ریه). این تنش‌های مکانیکی دوره‌ای با استفاده از غشاهای الاستیک متخلخل ایجاد می‌شوند و برای تمایز فرآیندهای فیزیولوژیک ضروری هستند. جریان فعال سیال از طریق میکروپمپ‌ها ایجاد می‌شود.
کنترل محیطی
علاوه بر بازتولید محیط درون‌تنی، پلتفرم‌های اندام روی تراشه از مکانیزم‌هایی برای وارد کردن سیگنال‌های شیمیایی و فیزیکی لازم برای شبیه‌سازی میکرو‌محیط فیزیولوژیک نیز استفاده می‌کنند. این شبیه‌سازی شامل سیگنال‌های مکانیکی (نیروهای فشاری و کششی)، الکتریکی (به‌ویژه برای نورون‌ها و سلول‌های عضلانی)، بیوشیمیایی (شیب‌های انتشار) و فضایی–زمانی می‌شود. این سیگنال‌ها موجب بلوغ و عملکرد بافت می‌گردند. یک مثال از این کاربرد، استفاده از غشاهای مکانیکی قابل کشش برای بازتولید تنش‌های مکانیکی دوره‌ای جهت مدل‌سازی تنفس و پرفیوژن عروقی است.
سنسورها
فناوری اندام روی تراشه (OOAC) برای اندازه‌گیری تغییرات، از سنسورهای داخلی استفاده می‌کنند. این سنسورها اغلب از مواد شفاف ساخته می‌شوند تا فرایند بررسی میکروسکوپی بلادرنگ تسهیل شود. سنسورها می‌توانند نوری یا الکتروشیمیایی باشند و به‌صورت غیرتهاجمی داده‌های بیوشیمیایی کمی از سیستم جمع‌آوری کنند. مثال‌هایی از بیوسنسورها شامل واحدهای حسگر فیزیکی برای اندازه‌گیری سطح pH، اکسیژن و دما هستند. علاوه بر این، سنسورهای تخصصی‌تر می‌توانند غلظت متابولیت‌های سلولی و بقای سلول‌ها را اندازه‌گیری کنند. در فناوری اندام روی تراشه بیشتر از میکروسکوپی فلورسانت برای جمع‌آوری داده‌های تجربی استفاده می‌شود.
علاوه بر این، وارد کردن بیوسنسورها در پلتفرم‌های OOAC نیاز به روش‌های تحلیلی سنتی و آزمایش‌های بیوشیمیایی که حجم نمونه بالایی می‌طلبند و زمان‌بر هستند را از میان برمی‌دارد. از مزایای بیوسنسورها می‌توان به موراد زیر اشاره کرد:
- با حجم نمونه کوچک کار می‌کنند
- دارای حد تشخیص پایین‌تر هستند
- از اختلال جلوگیری می‌کنند
- مناسب مینیاتور شدن هستند
- امکان پایش مداوم را فراهم می‌کنند
هرچند بیوسنسورها مزایایی دارند، تحقیقات و توسعه قابل‌توجهی برای ادغام بیشتر این سنسورها در پلتفرم‌های OOAC لازم است.
مزایای پلتفرم‌های اندام روی تراشه
پلتفرم‌های OOAC مزایای متعددی دارند. از جمله سازگاری با فناوری‌های تصویربرداری فعلی، بهبود دقت سلولی و بازتولید عوامل محیطی دینامیک. علاوه‌براین، امکان جمع‌آوری بسیاری از داده‌های پیچیده از یک دستگاه را فراهم می‌کنند
تخمین زده می‌شود که استفاده از پلتفرم‌های اندام روی تراشه بین ۱۰ تا ۲۶ درصد در هزینه‌های تحقیق و توسعه را کاهش دهد. این صرفه‌جویی‌ها ناشی از افزایش نرخ موفقیت داروها و کاهش هزینه‌ها و زمان غیرمستقیم در مراحل بهینه‌سازی پیشرو و پیش‌بالینی است. این کاهش هزینه می‌تواند به‌طور بالقوه موانع ورود به بازار برای کسب‌وکارهای جدید بیوتکنولوژی را کاهش دهد.
پلتفرم‌های OOAC همچنین جایگاه ویژه‌ای برای مطالعه فرآیندهای پیچیده در پیشرفت و درمان سرطان دارند. برای مثال، OOACها می‌توانند میکرو‌محیط اسیدی تومورهای جامد را بازتولید کنند، که یک چالش فعلی در مدل‌های حیوانی است. چنین سیستم‌هایی به پژوهشگران امکان می‌دهند اثر pH بر بقای تومور را جداسازی و مطالعه کنند.
در ادامه به بررسی کاربرد این تراشه‌ها در زمینه‌های مختلف خواهیم پرداخت.
اندام روی تراشه : رویکردی شخصی‌سازی‌شده برای مدل‌سازی درون‌تنی (In Vitro)
فناوری اندام روی تراشه مزیت متمایزی در دینامیک سیال یکپارچه ارائه می‌دهند. از این طریق ساختار و فیزیولوژی انسان را دقیق‌تر شبیه‌سازی می‌کنند.
به‌عنوان نمونه، محققین دانشگاه هاروارد اخیراً تراشه روده‌ای ایجاد کردند تا دینامیک عفونت روده‌ای با ویروس کرونا را مطالعه کنند و کارایی درمان‌های تأییدشده علیه عفونت ویروسی را بررسی نمایند. این گروه از سلول‌های اپیتلیالی روده و سلول‌های ایمنی مشتق‌شده از بیماران استفاده کردند تا تراشه‌ای با فعالیت پریستالتیک ایجاد کنند و پاسخ‌های ایمنی به عفونت ویروسی را ارزیابی نمایند. آن‌ها همچنین دریافتند که داروی مهارکننده پروتئاز «نافاموستات» ورود ویروس را مهار کرده و بار ویروسی کلی سیستم را کاهش می‌دهد.
همچنین، بیماری‌های عصبی اغلب ناشی از کاهش یکپارچگی سد خونی-مغزی (BBB) هستند. یعنی ساختار فیزیولوژیکی پیچیده که بازتولید آن با ابزارهای آزمایشگاهی سنتی بسیار دشوار است. محققین مرکز پزشکی Cedars-Sinai موفق شدند سد خونی-مغزی را روی تراشه با استفاده از سلول‌های اندوتلیال، نورون‌ها و آستروسیت‌های مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی بازتولید کنند. آن‌ها سلول‌های بنیادی پرتوان را از یک بیمار مبتلا به بیماری هانتینگتون استخراج کردند تا تراشه BBB خود را ایجاد کنند و نشان دادند که نفوذپذیری در این تراشه نسبت به کنترل‌های سالم افزایش یافته است. این رویکرد نشان می‌دهد که می‌توانیم طیف وسیعی از بیماری‌های عصبی را با استفاده از سلول‌های بنیادی مشتق‌شده از بیماران مدل‌سازی کرد.
تراشه‌های اندام ابزار جدیدی برای پزشکی شخصی‌سازی‌شده
پزشکی شخصی‌سازی‌شده نیازمند استفاده از مدل‌هایی است که تغییرات فردی در ژنتیک، فیزیولوژی و دیگر عوامل زیستی را در نظر بگیرند تا بیماری بیمار و نحوه پاسخ او به درمان‌های بالقوه بهتر درک شود.
اندام روی تراشه به شدت با این روند سازگار است. زیرا می‌تواند ژنتیک فرد مورد نظر را در صورت استفاده از سلول‌های بنیادی مشتق‌شده از بیمار در برگیرد.
همان‌طور که پیش‌تر ذکر شد، سلول‌های یک بیمار مبتلا به بیماری هانتینگتون برای مدل‌سازی نفوذپذیری سد خونی-مغزی استفاده شد. این بیمار به‌عنوان منبع تراشه انتخاب شد. زیرا دارای جهش بیماری‌زا بود که به بیماری مرتبط است. در بیماری‌هایی که جهش‌های مختلف ممکن است منجر به انواع متفاوتی از همان بیماری شود، این رویکرد درک شخصی‌سازی‌شده‌تری از پاتولوژی موجود فراهم می‌آورد.
مطالعات متعدد نشان داده‌اند که میکروبیوم فرد نه تنها ممکن است در بروز انواع بیماری‌ها نقش داشته باشد، بلکه می‌تواند تأثیر قابل توجهی بر پاسخ بیمار به درمان‌هایی مانند ایمونوتراپی سرطان داشته باشد. بنابراین، توانایی ادغام میکروبیوم در تراشه اندام مشتق‌شده از بیمار می‌تواند راهبردهای درمانی را بهبود بخشد.
فناوری اندام روی تراشه می‌تواند درمان فیبروز سیستیک را متحول کند
فیبروز سیستیک (CF) یک بیماری ژنتیکی با ویژگی‌های بالینی ناتوان‌کننده است. مشخصه‌های این اختلال شامل عفونت‌های مکرر ریه و التهاب مزمن مسیرهای هوایی است که تأثیر چشمگیری بر مرگ‌ومیر و ابتلا در بیماران دارد. این بیماری ناشی از جهش در ژن تنظیم‌کننده انتقال غشاء فیبروز سیستیک (CFTR) است. این پروتئین حمل‌ونقل مولکولی، یک پروتئین غشایی در کانال کلراید را رمزگذاری می‌کند که به آن پروتئین CFTR گفته می‌شود. پروتئین CFTR به‌عنوان یک کانال عمل کرده و یون‌های کلراید را به داخل و خارج سلول‌ها منتقل می‌کند.
اختلالات در انتقال یون کلراید موجب تغییر حرکت مایعات در بافت‌ها شده و در نهایت بر تولید مخاط نازک و روان تأثیر می‌گذارد. در افراد مبتلا به CF، این امر باعث اختلال در عملکرد پوشش داخلی دستگاه‌های تنفسی و گوارشی (اپیتلیوم) و همچنین پوشش داخلی رگ‌های خونی (اندوتلیوم) می‌شود.
با وجود پیشرفت‌های اخیر، افراد مبتلا به فیبروز سیستیک همچنان با عفونت‌های مکرر قفسه سینه، اختلالات گوارشی و کاهش کیفیت زندگی مواجه هستند. پژوهش‌های پیش‌بالینی CF با چالش‌هایی همراه است. یکی از مهم‌ترین موانع این است که ویژگی‌های پاتولوژیک CF در مدل‌های حیوانی به‌طور دقیق ویژگی‌های انسانی را بازتاب نمی‌دهند. اینجاست که فناوری اندام روی تراشه وارد می‌شود.
فناوری اندام روی تراشه می‌تواند درمان CF را متحول کند
آزمایشگاه اینگبر در سال ۲۰۲۰ اولین تراشه مجرای هوایی CF را ایجاد کرد. این تراشه که با سلول‌های اپیتلیال برونکو انسانی CF پوشانده شده است، ویژگی‌های کلیدی مجاری هوایی انسان مبتلا به CF را بازتولید می‌کند. این تراشه فعالیت مژک‌ها را افزایش داده و رشد باکتریایی در مخاط را تقویت می‌کند. ویژگی‌هایی که قبلاً در کشت‌های آزمایشگاهی مشاهده نشده بودند. تراشه CF همچنین التهاب پایه‌ای و جذب افزایش‌یافته نوتروفیل‌ها را نشان می‌دهد، که معمولاً در ریه‌های افراد مبتلا به CF نیز دیده می‌شود.
به‌طور خاص، پژوهشگران از تراشه CF برای تحلیل حضور باکتری بیماری‌زا Pseudomonas aeruginosa استفاده کردند. این پاتوژن غالباً مجاری هوایی افراد مبتلا به CF را کلنی‌سازی می‌کند و یکی از علل مهم عفونت‌های مکرر ریه است. این کار می‌تواند برای زیرجمعیت‌های ژنتیکی بیماران CF که نقص‌های مشترک دارند یا فنوتیپ‌های بالینی مشابهی از خود نشان می‌دهند، انجام شود. به این ترتیب، می‌توان به‌طور خاص دارویی برای این زیرجمعیت طراحی کرد.
همچنین می‌توان تصور کرد که تراشه‌های اندامی شخصی‌سازی‌شده برای هر بیمار توسعه یابند. این امر به پزشکان اجازه می‌دهد مؤثرترین و کم‌سمیت‌ترین دارو را برای آن بیمار خاص شناسایی کنند.
آزمایشگاه اینگبر تاکنون بیش از ۱۰ تراشه اندام انسانی مختلف توسعه داده است. از جمله تراشه فولیکول لنفوئیدی برای ارزیابی پاسخ ایمنی انسان به واکسیناسیون. اخیراً نیز از تراشه آلوئول ریه برای شناسایی داروهایی استفاده کردند که می‌توانند برای درمان COVID-19 استفاده شوند.
حرکت به سوی بدن روی تراشه
اگرچه فناوری اندام روی تراشه در مدت کوتاهی پیشرفت چشمگیری داشته است، اما این حوزه همچنان مرکز نوآوری است. دانشمندانی که به دنبال بهبود مدل‌سازی سیستم‌های پیچیده هستند، تراشه‌های چنداندامی یکپارچه ایجاد کرده‌اند که عملکردهای همکارانه سیستم‌های مختلف بدن را بازتولید می‌کنند.
برای این منظور، تراشه قلب–کبدی ترکیب‌شده با سطح پوست مصنوعی ایجاد شده است تا بستری برای آزمایش سمیت دارو فراهم کنند. داروهای موضعی روی پوست مصنوعی اعمال شدند و مدل به‌طور موفقیت‌آمیز اثرات وابسته به دوز بر عملکرد قلب و کبد را پیش‌بینی کرد. این تراشه نوآورانه کاربرد گسترده‌ای در غربالگری سمیت نشان می‌دهد و تنوع‌پذیری این فناوری را نیز به تصویر می‌کشد. با ادامه مهندسی تراشه‌ها برای بازتولید سیستم‌های پیچیده‌تر اندامی، کاربرد و قابلیت ترجمه آن‌ها همچنان گسترش خواهد یافت.
چالش‌های پلتفرم‌های اندام روی تراشه
با اینکه پلتفرم‌های OOAC فناوری امیدوارکننده‌ای هستند، چندین چالش برای بهره‌برداری کامل از پتانسیل این فناوری باقی مانده است. به عنوان مثال، موانع زیست‌شناختی شامل مقیاس‌بندی اندام‌ها، بهینه‌سازی محیط کشت، عروق‌دهی بافت‌ها، کشت مشترک بافت‌های مختلف، مدیریت تراکم سلولی و بازتولید پاسخ‌های ایمنی می‌شوند.
علاوه بر این، چالش‌های فنی متعددی نیز وجود دارد، مانند تعامل ترکیبات و متابولیت‌ها با بیوراکتورها، ادغام سنسورها و بیوفاولینگ، استریل بودن، جلوگیری از تشکیل حباب و بهینه‌سازی نرخ‌های برشی و جریان. علاوه بر چالش‌های تکنولوژیک، موانع قانونی نیز وجود دارد زیرا معمولاً بر اساس مدل‌های حیوانی طراحی شده‌اند، و رادیسیچ اضافه می‌کند که نوآوری این فناوری و نحوه عملکرد OOACها نیز یک رابط ناآشنا برای زیست‌شناسان است.
آینده پلتفرم‌های اندام روی تراشه
اندام روی تراشه جایگزین بالقوه‌ای برای مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی است که اغلب فیزیولوژی انسان را به‌درستی بازتاب نمی‌دهند. اندام‌های مختلفی با هدف نهایی ایجاد یک انسان روی تراشه در پژوهش‌ها استفاده شده‌اند. این فناوری به دلیل برتری نسبت به فناوری‌های موجود، پتانسیل آن را دارد تا به ابزاری ضروری در پزشکی تبدیل شود.
| Organoids | [2] | Organ-on-a-Chip | [1] |
