نشانگرهای زیستی جدید برای تشخیص بیماری‌های عصبی نادر
در سال‌های اخیر، پیشرفت‌های چشمگیر در زمینه ژنتیک، فناوری‌های مدرن و ابزارهای مولکولی، مسیر جدیدی برای شناسایی نشانگرهای زیستی در تشخیص و درمان بیماری‌های عصبی نادر فراهم کرده است. این نشانگرها که از پروتئین‌ها، DNA و RNA استخراج می‌شوند، می‌توانند وضعیت بیماری را به‌طور دقیق‌تر در بدن تشخیص داده، در تشخیص زودهنگام و مدیریت درمان این بیماری‌ها نقشی حیاتی ایفا کنند و موجب بهبود درک ما از بیماری‌های عصبی نادر شوند.
این مقاله به دو زمینه اصلی در این تحقیقات می‌پردازد:
- کشف جهش‌های نادر مرتبط با نوروپاتی حسی ارثی (HSN)
- شناسایی نشانگرهای زیستی بالقوه برای بیماری شارکو-ماری-توث (CMT)
با ما همراه شوید تا در ادامه، نتایج این بررسی‌ها درباره دو بیماری نادر را مرور کنیم.
نشانگرهای زیستی، کلیدی برای تشخیص به‌موقع، پیش‌بینی روند و درمان بیماری‌های نادر
در حال حاضر، ۶,۵۰۳ بیماری نادر در پایگاه داده اورفانِت (Orphanet) ثبت شده‌اند. اورفانِت یک پایگاه داده جهانی است که اطلاعات مربوط به بیماری‌های نادر و اختلالات ژنتیکی را جمع‌آوری و منتشر می‌کند. با این حال، برخی محققان معتقدند که تعداد واقعی این بیماری‌ها بیش از ۸,۰۰۰ مورد است. بسیاری از این بیماری‌ها به‌سختی قابل شناسایی هستند و بیماران اغلب سال‌ها با تشخیص‌های اشتباه یا دیر‌هنگام مواجه می‌شوند.
توسعه نشانگرهای زیستی که بتوانند به طور مؤثر بیماری‌های نادر خاص را شناسایی کنند، برای ارائه تشخیص‌ها، پیش‌آگهی‌ها و درمان‌های دقیق به بیماران حیاتی است. این نشانگرها می‌توانند علاوه بر کمک به تشخیص دقیق‌تر، در پیش‌بینی روند بیماری و طراحی درمان‌های هدفمند مفید واقع شوند. علاوه بر این، نشانگرهای زیستی در نظارت بر پیشرفت بیماری و ارزیابی اثربخشی درمان‌ها نیز نقشی مهم ایفا می‌کنند همچنین موجب تسریع توسعه درمان‌های مولکولی هدفمند می‌شود.
با این حال، به دلیل نادر بودن این بیماری‌ها در یک جمعیت خاص، محققان با چالش بزرگ جمع‌آوری داده‌های بالینی کافی برای انجام تحقیقات خود روبه‌رو هستند. با وجود این مشکلات و با کمک مطالعات چند مرکزی، که در آن داده‌ها از بیمارستان‌ها و مراکز تحقیقاتی مختلف جمع‌آوری می‌شوند، محققان همچنان به مطالعه این نشانگرها ادامه می‌دهند. برای بیماری‌های نادر عصبی، محققان به کشف و شناسایی نشانگرهای زیستی مبتنی بر پروتئین، DNA و RNA پرداخته‌اند.
نشانگرهای زیستی سرمی برای درک بهتر انواع بیماری مولتیپل اسکلروزیس
مولتیپل اسکلروزیس (MS) نوعی بیماری عصبی تخریبی با زیرگروه‌های مختلف است که مولتیپل اسکلروزیس پیشرونده اولیه (PPMS) یکی از این زیرگروه‌ها محسوب می‌شود. PPMS حدود ۱۰-۱۵ درصد از بیماران مسن مبتلا به MS را تحت تاثیر قرار می‌دهد و با شروع آهسته فلج اسپاستیک تدریجی، به‌ویژه در پاها، مشخص می‌شود که منجر به ضعف و سفتی عضلانی غیرقابل برگشت و مشکل در راه رفتن می‌شود.
در حال حاضر، تشخیص PPMS از طریق مشاهده علائم، پیگیری پیشرفت علائم، تصویربرداری MRI از ضایعات هایپراینتنس در توالی T2 در نخاع یا مغز و نمونه‌برداری از مایع نخاعی برای بررسی باند اولیگوکلونال ( که نشانه‌ای از التهاب سیستم عصبی مرکزی است. با این حال، این روش‌ها در تفکیک زیر گروه‌های MS و همچنین در تفکیک MS از دیگر بیماری‌های فلج اسپاستیک پیشرونده ، مانند فلج اسپاستیک ارثی (HSP) دچار مشکل هستند. فلج اسپاستیک ارثی با ضایعات هایپراینتنس در توالی T2 در نخاع یا مغز همراه نیست و عمدتاً با استفاده از نشانگرهای زیستی در تحلیل‌های ژنتیکی HSP شناسایی می‌شود. این تحلیل‌ها می‌توانند نرخ خطای شناسایی تا ۵۰ درصد داشته باشند.
تحقیقات و یافته‌های علمی در تشخیص PPMS
برای رفع این چالش‌ها، محققان به رهبری Kessler و همکاران روشی کم‌تهاجمی را در پیش گرفته و از نشانگرهای زیستی سرمی برای بررسی PPMS و تمایز آن با HSP استفاده کردند. در این مطالعه، از شرکت‌کنندگان مبتلا به PPMS و همچنین شرکت‌کنندگان مبتلا به نوع شایع‌تر HSP با نام پاراپلژی اسپاستیک ۴ (Spastic Paraplegia Type 4) ، نمونه سرمی جمع‌آوری و با گروه کنترل مقایسه شدند. سپس سطح پروتئین دو بیومارکر برجسته مرتبط با ام اس را اندازه‌گیری کردند: زنجیره نورونی نروفیلامنت در سرم (sNfL) و پروتئین اسیدی فیبریلی گلیال در سرم.(sGFAP)
طبق تحلیل‌های آماری آن‌ها، محققان دریافتند که در واقعsNfL و sGFAP بیومارکرهای مناسبی برای تفکیک بین PPMS و SPG4 نیستند. با این حال، چون شرکت‌کنندگان در هر دو گروه بین ۴۸ تا ۶۱ سال سن داشتند، محققان به بینشی در مورد دینامیک زمانی sNfL و sGFAP دست یافتند:
داده‌های آن‌ها نشان می‌دهند که سطوح بالای sNfL و sGFAP که در PPMS در مقایسه با SPG4 مشاهده شده‌اند، بیشتر در مراحل ابتدایی بیماری مشهود بود و با افزایش سن کاهش یافت. با وجود تعداد نمونه کوچک شامل ۲۵ بیمار مبتلا به PPMS، ۲۵ بیمار مبتلا به SPG4 و ۶۰ نفر در گروه کنترل، محققان نتیجه‌گیری کردند که بررسی نشانگرهای زیستی سرمی مانند sNfL و sGFAP می‌تواند در درک بهتر علائم عصبی در بیماران PPMS مفید باشد و نیاز به پژوهش‌های بیشتر در این زمینه وجود دارد.
کشف جهش‌های نادر مرتبط با نوروپاتی حسی ارثی و نشانگرهای زیستی بی‌حسی مادرزادی نسبت به درد
نوروپاتی‌های حسی ارثی (HSN) گروهی از اختلالات ناهمگن هستند که به علت علل ژنتیکی مختلف از جمله جهش‌ها ایجاد می‌شوند. بیماران مبتلا به HSN می‌شوند که منجر به از دست رفتن حساسیت در سراسر بدن، زخم‌های دست و پا، و درد نوروپاتیک می‌گردد. از آنجایی که درمان‌های مؤثری برای HSN وجود ندارد و هیچ ژن درمانی برای رفع علل ژنتیکی این بیماری‌ها در دسترس نیست، تشخیص زودهنگام و دقیق برای بهبود مراقبت‌های بیمار ضروری است.
محققان در سائو پائولو اخیراً در تحقیقات اختلالات حساسیت به درد (HSN) با انجام توالی‌یابی کامل ژنوم در ۲۳ خانواده غیرمرتبط برزیلی مبتلا به HSN با استفاده از دستگاه BGISEQ-500 سهم مهمی داشتند. سینترا و همکاران از پلتفرم GENESIS برای فیلتر کردن و طبقه‌بندی تغییرات ژنی استفاده کردند و شش مورد از نشانگرهای زیستی پاتولوژیک را در ژن‌های ATL3، SPTCL2 و SC9A شناسایی کردند. آن‌ها بیشتر جهش‌ها را در ژن SC9A یافتند که زیرواحد آلفای کانال سدیم وابسته به ولتاژ Nav1.7 را کد میزند. این کانال در نورون‌های حسی مربوط به درد به فراوانی یافت می‌شود.
محققان نتیجه‌گیری کردند که واریانت تازه کشف شده توقفی، p.(Trp702Ter)، و واریانت اسپلیس c.3319–۱G>A احتمالاً پاتوژنیک هستند. اگرچه واریانت‌های پاتوژنیک شناسایی‌شده در ژن‌های ATL3 و SPTCL2 پیشتر توصیف شده بودند، داده‌های جدید قدرت توالی‌یابی تمام ژنوم را در کشف و اعتبارسنجی نشانگرهای زیستی HSN نشان می‌دهند.
میکروRNAها به‌عنوان نشانگرهای زیستی برای بیماری شارکو-ماری-توث
با وجود اینکه بیماری شارکوت-ماری-توت (CMT) در جمعیت عمومی نادر است، این بیماری شایع‌ترین بیماری عصبی-عضلانی ارثی به شمار می‌رود. بیشتر بیماران مبتلا به CMT به نوع شایع‌تر این بیماری، یعنی بیماری شارکوت-ماری-توت نوع ۱A یا CMT1Aمبتلا هستند. این بیماری ناشی از یک تکثیر در ژن PMP22 است که پروتئینی تراغشایی از اجزای میلین را کد می‌کند. CMT1A بر اعصاب محیطی تأثیر می‌گذارد و با ضعف و تحلیل عضلات، نقص در سلول‌های شوآن که میلین می‌سازند، و تجمع چربی در عضلات ساق پا همراه است.
سلول‌های شوآن در سیستم عصبی محیطی مسئول تشکیل غشای میلین اطراف فیبرهای عصبی هستند که انتقال سیگنال‌های عصبی را تسریع می‌کند. اختلال در عملکرد آن‌ها می‌تواند به مشکلات عصبی مانند ضعف عضلانی منجر شود.
تحقیقات در شناسایی میکروRNAهای CMT1A
در این مطالعه، وانگ و همکاران از توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) استفاده کردند تا بررسی کنند آیا می‌توانند نشانگرهای زیستی میکروRNA مرتبط با CMT1A را از سلول‌های عضلانی و یا شوآن شناسایی و تعیین الگو کنند. محققان نمونه‌های پلاسما را از ۱۰ بیمار مبتلا به CMT1A و ۱۰ فرد سالم که هیچ‌گونه سابقه‌ای از علائم CMT نداشتند، جمع‌آوری کرده و سپس آن‌ها را برای شناسایی و تعیین الگوی بیان میکروRNA از طریق توالی‌یابی ایلومینا و تحلیل بیوانفورماتیک به Qiagen ارسال کردند
Qiagen شرکتی پیشرو در زمینه تولید ابزارهای تحقیقاتی است که برای تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی، از جمله استخراج DNA/RNA و توالی‌یابی ژنتیکی، تجهیزات و خدمات ارائه می‌دهد. توالی‌یابی ایلومینا یک روش پیشرفته برای خواندن توالی دقیق DNA یا RNA است که اطلاعات زیادی از بیان ژن‌ها و فعالیت‌های زیستی به دست می‌دهد. تحلیل بیوانفورماتیکی به معنای استفاده از الگوریتم‌ها و نرم‌افزارهای پیچیده برای تجزیه و تحلیل داده‌های به‌دست‌آمده از توالی‌یابی است تا نتایج دقیق و مفهومی استخراج شود.
نتایج اولیه نشان داد که ۳۵ میکروRNA در نمونه‌های CMT1A افزایش یافته‌اند. برای تأیید این یافته‌ها، ۲۱ میکروRNA با استفاده از پلتفرم qRT-PCR Biomark HD در یک مجموعه بزرگتر از نمونه‌ها اعتبارسنجی شد. ارزیابی‌های همبستگی و آنالیزهای ژن‌آناتومی داده‌ها، تعدادی نشانگرهای زیستی میکروRNA خاص CMT1A را برای هر دو نوع سلول‌های عضلانی و شوآن شناسایی کردند.
پیشرفت نشانگرهای زیستی عصبی
با تمرکز بر تکنیک‌های کم‌تهاجمی و فناوری‌های نسل بعدی، رویکردهای نوآورانه برای مطالعه نشانگرهای زیستی در بیماری‌های عصبی به تدریج به روش‌های مرسوم تبدیل می‌شوند. با کشف و تأیید مستمر پروتئین‌ها و نشانگرهای زیستی اسید نوکلئیک جدید، این ابزارهای مولکولی به بهبود غربالگری، تشخیص بیماری‌های عصبی نادر و نظارت بر آن‌ها کمک خواهند کرد. هرچند که تحقیقات در زمینه بیماری‌های نادر معمولاً به دلیل کمبود شرکت‌کنندگان یا نمونه‌ها محدود بوده است، اما این فناوری‌های نسل بعدی و ابزارهای مولکولی به یک عامل کلیدی برای تولید نتایج دقیق و معتبر تبدیل شده‌اند.
جمع بندی
در نهایت، پیشرفت‌های اخیر در زمینه شناسایی نشانگرهای زیستی و استفاده از فناوری‌های مدرن نظیر توالی‌یابی ژنوم و تحلیل‌های بیوانفورماتیکی، افق‌های جدیدی را در تشخیص و درمان بیماری‌های عصبی نادر گشوده است. این پیشرفت‌ها نه تنها به تشخیص دقیق‌تر و زودهنگام کمک می‌کنند، بلکه در طراحی درمان‌های هدفمند و نظارت بر روند بیماری نیز نقشی اساسی ایفا می‌کنند. با شناسایی جهش‌های نادر و نشانگرهای زیستی جدید، می‌توانیم به درک بهتری از بیماری‌های عصبی نادر دست یابیم. در عین حال، چالش‌های جمع‌آوری داده‌های کافی همچنان باقی است، اما همکاری‌های بین‌المللی و استفاده از ابزارهای نوین، فرصت‌هایی برای پیشبرد این تحقیقات فراهم می‌آورد. این مسیر نویدبخش بهبود کیفیت زندگی بیماران و گسترش درمان‌های مؤثرتر برای بیماری‌های نادر عصبی است.
