استرپتومایسین : ابرقهرمان مبارزه با سل که از خاک متولد شد!
استرپتومایسین، اولین آنتی‌بیوتیک آمینوگلیکوزیدی کشف‌شده در جهان، انقلابی در درمان بیماری‌های باکتریایی ایجاد کرد. این آنتی‌بیوتیک که در سال ۱۹۴۴ توسط سلمان ای. واکسمن[۱] شناسایی شد، علیه طیف وسیعی از باکتری‌های گرم‌مثبت و گرم‌منفی مؤثر است. اما بیشترین شهرت آن به دلیل اثرگذاری قوی بر باسیل سل (Mycobacterium tuberculosis) است. استرپتومایسین اولین بار از باکتری‌های جنس استرپتومایسس به‌ویژه Streptomyces griseus استخراج شد. امروزه با بهینه‌سازی روش‌های تخمیر و جهش‌زایی، بازده تولید این آنتی‌بیوتیک به‌طور چشمگیری افزایش یافته است. در این مقاله، به فرآیند تولید صنعتی، عوامل مؤثر در تخمیر و روش‌های خالص‌سازی استرپتومایسین می‌پردازیم.
از آزمایشگاه تا داروخانه: سفر شگفت‌انگیز یک آنتی‌بیوتیک نجات‌بخش
استرپتومایسین نه‌تنها یک تحول در پزشکی مدرن بود، بلکه پایه‌ای برای تولید سایر آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی شد. این آنتی‌بیوتیک بر مکانیسم ترجمه پروتئین در باکتری‌ها اثر می‌گذارد، به‌ویژه با اتصال به زیرواحد ۳۰S ریبوزوم، مانع از خواندن صحیح mRNA می‌شود. این مکانیسم هدفمند، آن را در درمان عفونت‌های شدید، از جمله سل ریوی، طاعون و تولارمی، بسیار مؤثر کرده است. این ترکیب به‌صورت نمک‌های مختلف (مانند سولفات استرپتومایسین) استفاده می‌شود. با این حال، دوزهای بالا ممکن است اثرات نوروتوکسیک ایجاد کنند. به همین دلیل مشتقاتی مانند دی‌هیدرواسترپتومایسین از طریق احیای شیمیایی برای کاهش سمیت ساخته شده‌اند.
آیا می‌دانستید؟
طبق مطالعه‌ای در Nature Reviews Microbiology (2022)، مقاومت به استرپتومایسین در برخی سویه‌های سل به‌سرعت در حال افزایش است و نیاز به توسعه نسل‌های جدید آنتی‌بیوتیک‌ها را ضروری کرده است!
سربازان نامرئی: باکتری‌هایی که جان انسان‌ها را نجات می‌دهند
سویه‌های مختلفی از جنس Streptomyces قادر به تولید استرپتومایسین و مشتقات آن هستند. در جدول زیر برخی از مهم‌ترین آن‌ها ذکر شده است
|
آنتی‌بیوتیک |
سویه تولیدکننده استرپتومایسین |
| استرپتومایسین | S. griseus, S. rameus, S. bikiniensis |
| دی‌هیدرواسترپتومایسین | S. humidus |
| هیدروکسی‌استرپتومایسین | S. grisecarneus, S. subrutilus |
رقص مولکول‌ها: رازهای پشت پرده تخمیر صنعتی استرپتومایسین
همانطور که در بخش مقدمه گفته شد، استرپتومایسین پایه‌ای برای تولید سایر آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی است. به همین دلیل تولید آن در پزشکی از اهمیت زیادی برخوردار است. در ادامه قصد داریم به بررسی نحوه تخمیر این ماده بپردازیم.
۱. محیط کشت و بهینه‌سازی
برای تولید انبوه استرپتومایسین، از محیط‌های کشت غنی‌شده استفاده می‌شود که شامل منابع کربن (گلوکز، فروکتوز، نشاسته) و نیتروژن (پپتون، عصاره گوشت، سویا) هستند. برخی از محیط‌های استاندارد صنعتی عبارتند از:
- محیط Merck :گلوکز + عصاره سویا+ NaCl
- محیط Schartz :گلوکز + پپتون + عصاره گوشت+ NaCl
- محیط Rake & Donovik:گلوکز + عصاره سویا+ NaCl
۲. تخمیر سه‌فازی
تولید استرپتومایسین در بیورآکتور تحت شرایط کنترل‌شده (دما: ۲۵-۳۰°C، pH: ۷-۸) انجام می‌شود و حدود ۵ تا ۷ روز طول می‌کشد . این فرآیند سه مرحله دارد:
- فاز اول (۱-۲ روز): رشد میسلیوم و افزایش pH تا ۷.۶ به دلیل آزادشدن آمونیاک.
- فاز دوم (۱-۳ روز): تولید سریع استرپتومایسین بدون رشد میسلیوم جدید. مصرف شدید گلوکز و اکسیژن.
- فاز سوم : کاهش تولید آنتی‌بیوتیک به دلیل اتمام منابع قندی و افزایش pH ناشی از لیز سلولی.
۳. بازیابی و خالص‌سازی
پس از تخمیر، مراحل زیر انجام می‌شود:
۱. اسیدی‌کردن و فیلتراسیون محلول تخمیر.
۲. جذب روی رزین تبادل کاتیونی و شست‌شو با آب.
۳. رسوب‌دهی با استون و خالص‌سازی نهایی در متانول.
۴. تشکیل کمپلکس کلرید کلسیم استرپتومایسین برای مصارف دارویی.
چالش‌ها و چشم‌انداز آینده
با وجود کاربرد گسترده استرپتومایسین، ظهور مقاومت آنتی‌بیوتیکی به‌ویژه در سویه‌های مقاوم به چند دارو (MDR-TB) تهدیدی جدی است. امروزه محققان با استفاده از روش‌های زیر به‌دنبال طراحی نسخه‌های مؤثرتر، کم‌عارضه‌تر و پایدارتر از این آنتی‌بیوتیک هستند.
- مهندسی متابولیک
- بیوسنتز نانویی
- ویرایش ژنومی با CRISPR
- توسعه سویه‌های نوترکیب
همچنین تلاش‌هایی برای تلفیق استرپتومایسین با نانوذرات جهت افزایش اثربخشی و هدفمندی دارو در حال انجام است.
سخن پایانی
استرپتومایسین، به‌عنوان یکی از مهم‌ترین داروهای تاریخ پزشکی، هنوز هم در درمان سل و برخی عفونت‌های باکتریایی کاربرد دارد. با این حال، چالش‌های امروزی مانند مقاومت آنتی‌بیوتیکی و عوارض جانبی، لزوم توسعه روش‌های نوین تولید و اصلاح ساختار این دارو را پررنگ کرده است. تحقیقات اخیر روی مهندسی متابولیک سویه‌های استرپتومایسس و استفاده از بیوسنتز نانویی می‌تواند آینده‌ی روشنی را برای تولید نسل‌های جدید این آنتی‌بیوتیک رقم بزند.
| Selman A Waksman | [۱] |
